Allergie

Rinite allergica da polline: sintomi e cause dell'allergia al polline

Tempo di lettura: 10 min
a cura di Anja Müller-Lehmbach
a cura di Anja Müller-Lehmbach
Martin Gschwender – Specialista in materia di micronutrienti

Revisione scientifica a cura di: Martin Gschwender

Qual è la prima cosa che vi viene in mente quando pensate alla primavera? Probabilmente prati in fiore, uccellini che cinguettano e i primi raggi di sole caldi. Per chi soffre di allergie, però, il risveglio primaverile significa soprattutto una cosa: pollini e graminacee! Appena le temperature iniziano a salire, per circa 400 milioni di persone in tutto il mondo affette da rinite allergica ricomincia il periodo degli occhi che lacrimano e prudono, degli starnuti e del naso che cola. Ma che cos’è esattamente un’allergia? E perché sembra che negli ultimi anni il numero di soggetti allergici sia aumentato in modo così drammatico?

Rinite allergica (febbre da fieno) – Sintomi e cause dell’allergia ai pollini

In sintesi

  • La rinite allergica (febbre da fieno) è una reazione eccessiva del sistema immunitario ai pollini, erroneamente percepiti come una minaccia.

  • I sintomi tipici includono starnuti, naso che cola o chiuso, prurito, occhi che lacrimano, gola irritata, tosse, stanchezza e mal di testa. 

  • I fattori di rischio comprendono predisposizione genetica, precedenti allergie, asma bronchiale, fattori ambientali e una scarsa esposizione ai germi durante l’infanzia.

  • Le opzioni di trattamento vanno dalla prevenzione (evitare i pollini, adottare misure protettive), ai farmaci (antistaminici, spray nasali), fino a metodi alternativi (agopuntura, cambiamenti nell’alimentazione) e alla desensibilizzazione a lungo termine.

  • Consigli per chi soffre di allergie: consultare le previsioni sui pollini, tenere le finestre chiuse, lavare regolarmente vestiti e capelli e utilizzare purificatori d’aria. Ridurre al minimo l’assunzione di farmaci, se possibile.

 

Definizione di febbre da fieno

La febbre da fieno – o più precisamente rinite allergica – è, in sostanza, una reazione eccessiva del sistema immunitario a pollini e graminacee presenti nell’aria, di per sé innocui. Quando queste particelle entrano in contatto con le vie respiratorie o con gli occhi, il sistema immunitario degli allergici lancia un falso allarme.

Il polline viene erroneamente identificato come un agente patogeno, e di conseguenza l’organismo rilascia una serie di sostanze difensive, tra cui l’istamina. Questo può provocare, a seconda dei casi, un’infiammazione della mucosa nasale (rinite). Se è coinvolta anche la congiuntiva, si parla invece di rinocongiuntivite.

I sintomi sono, in linea generale, simili a quelli di un comune raffreddore.

 

Quali sono le cause e i fattori di rischio della febbre da fieno?

Le cause della febbre da fieno

1. Esposizione al polline: Per sviluppare la febbre da fieno, devono essere presenti due fattori. Il primo è il contatto con i pollini di alberi, graminacee o erbe. Questi granuli di polline vengono rilasciati dalle piante per la riproduzione.

  • Pollini degli alberi: Circolano soprattutto in primavera. Tra i primi a comparire ci sono alberi come il nocciolo, l’ontano e l’olmo. Anche i pollini della betulla possono irritare le mucose e provocare disturbi come rinorrea (naso che cola) o gonfiore delle mucose orali e faringee.

  • Pollini delle graminacee: Dall’inizio dell’estate iniziano a dare fastidio anche i pollini di graminacee e cereali, come la fienarola o la segale.

  • Pollini delle erbe infestanti: Dall’estate fino all’autunno si aggiungono anche erbe come l’artemisia e l’ambrosia.

2. Sistema immunitario: Affinché il sistema immunitario classifichi i pollini come "nemici", deve esserci una certa predisposizione. Le cause possono essere molteplici, ma un ruolo determinante potrebbe essere svolto dall’intestino. Ne parleremo più avanti.

  Calendario dei pollini: calendario dei pollini con i periodi di fioritura e i livelli di concentrazione pollinica durante l’anno

 

Fattori di rischio della febbre da fieno

  • Predisposizione genetica: Se uno o entrambi i genitori soffrono di allergie, è molto probabile che trasmettano questa tendenza anche ai propri figli.1

  • Sesso ed età: La probabilità di sviluppare una rinite allergica dipende anche dal sesso e dall’età. Fino alla pubertà, i maschi presentano un rischio circa una volta e mezza maggiore. Con l’arrivo della pubertà, però, la situazione si inverte: le giovani donne risultano colpite più frequentemente e in media anche con una forma più severa.2

  • Assenza di allattamento al seno: Il latte materno fornisce al neonato nutrienti essenziali sotto molti aspetti. Se, per qualsiasi motivo, l’allattamento non avviene, al bambino possono mancare sostanze importanti. La ricerca concorda sul fatto che queste persone presentano un rischio significativamente più elevato di sviluppare la febbre da fieno.3

  • Mancata esposizione precoce: Un concetto spesso citato nello studio delle allergie è la cosiddetta ipotesi dell’igiene. Secondo questa teoria, i bambini, soprattutto nel mondo occidentale, crescono oggi in ambienti troppo puliti, con una minore esposizione ai germi. Questo li renderebbe più predisposti a sviluppare allergie. L’esposizione precoce ai microrganismi contribuisce normalmente a rendere il microbiota intestinale (la comunità di batteri nell’intestino, strettamente collegata al sistema immunitario) più vario e resistente. Questo, a sua volta, aiuta il sistema immunitario a riconoscere gli allergeni come sostanze innocue.4

  • Inoltre, sostanze inquinanti ambientali, cosmetici e anche metalli pesanti sono sospettati di favorire lo sviluppo di allergie.


Quali sono le cause e i fattori di rischio della febbre da fieno

 

Tipici sintomi della febbre da fieno

In caso di allergia ai pollini, i sintomi e la loro intensità possono variare notevolmente da persona a persona. Per alcuni si tratta solo di un fastidio, mentre per altri può rappresentare un serio ostacolo nella vita quotidiana, soprattutto durante il picco della stagione dei pollini e delle graminacee. I disturbi che possono manifestarsi in caso di febbre da fieno includono:

  1. Starnuti: Una sensazione persistente di solletico, prurito o la percezione di un corpo estraneo seguita da starnuti è uno dei sintomi più comuni della febbre da fieno. Può presentarsi occasionalmente oppure in attacchi ripetuti.

  2. Rinorrea (naso che cola): Una secrezione nasale chiara e acquosa è anch’essa tipica e spesso aiuta a distinguere l’allergia da un’infezione, in cui il muco tende ad avere una colorazione giallo-verdastra.

  3. Naso chiuso: L’irritazione causata dai pollini può far gonfiare le mucose nasali, provocando una sensazione di ostruzione e difficoltà respiratorie.

  4. Prurito: Il prurito allergico può interessare il naso, gli occhi, la gola e anche le orecchie.

  5. Lacrimazione: Anche la fuoriuscita di liquido dagli occhi può manifestarsi con diversa intensità e, in alcuni casi, compromettere temporaneamente la vista.

  6. Arrossamento e gonfiore degli occhi: Un altro sintomo che può colpire gli occhi è rappresentato da arrossamenti e gonfiori, che conferiscono un aspetto "piangente".

  7. Irritazione alla gola e tosse: Questi disturbi possono essere causati sia dalla sensazione fisica sgradevole dovuta all’accumulo di pollini, sia dal deflusso del muco nasale verso la gola (gocciolamento post-nasale).

  8. Stanchezza e affaticamento: I sintomi persistenti, ma soprattutto lo sforzo costante da parte del corpo per combattere gli allergeni, possono risultare veri e propri "ladri di energia".

  9. Mal di testa: Il gonfiore dei seni paranasali può provocare dolori che si irradiano anche alla testa.

  10. Perdita dell’olfatto e del gusto: Le allergie possono causare un’alterazione temporanea dell’olfatto, con conseguenze anche sul gusto, che è strettamente collegato.


Sintomi tipici della febbre da fieno

 

Come si sviluppa una reazione allergica ai pollini? Il ruolo del sistema immunitario

In caso di febbre da fieno, nel corpo si attivano complessi processi biochimici che inducono il sistema immunitario a considerare il polline, in realtà innocuo, come una minaccia e cominciano ad attaccarli. È proprio per questo che i sintomi somigliano a quelli di un raffreddore.

Di seguito, vogliamo offrire una spiegazione semplificata di ciò che accade:

1. Sensibilizzazione

  • Primo contatto con i pollini: durante questa fase iniziale, il sistema immunitario entra in contatto per la prima volta con i pollini. Anche se non si verifica ancora alcuna reazione evidente, l’organismo comincia a produrre anticorpi specifici (IgE) contro queste sostanze, preparandosi per una risposta futura.

  • Presentazione dell'antigene: cellule immunitarie specializzate, chiamate cellule presentanti l'antigene, catturano il polline e lo "mostrano" a un tipo specifico di globuli bianchi: le cellule T helper. Queste svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta immunitaria.

  • Comunicazione tra cellule T helper e cellule B: successivamente, le cellule T helper inviano segnali a un altro tipo di cellule immunitarie: le cellule B.

  • Produzione di anticorpi IgE: le cellule B iniziano quindi a produrre anticorpi specifici, chiamati IgE. Questi anticorpi si legano ad altri due tipi di globuli bianchi: i mastociti e i basofili. Anche se in questa fase non si manifestano ancora sintomi, il corpo ha ormai "memorizzato" una risposta immunitaria per futuri contatti con lo stesso allergene.

2. Reazione allergica (in caso di nuovo contatto con i pollini)

  • Riesposizione: quando l’organismo entra di nuovo in contatto con i pollini, il sistema immunitario è già “in allerta”. A questo punto compaiono i classici sintomi allergici. Gli allergeni si legano direttamente agli anticorpi IgE presenti sui mastociti.

  • Degranulazione dei mastociti: queste cellule rilasciano mediatori chimici, tra cui istamina, leucotrieni e prostaglandine.

  • Azione dei mediatori: queste sostanze provocano i seguenti sintomi:
    - L’istamina causa prurito, gonfiore, naso che cola e arrossamenti.
    - I leucotrieni e le prostaglandine intensificano l’infiammazione, provocando congestione nasale, tosse e difficoltà respiratorie.

3. Reazione infiammatoria

  • Richiamo di altre cellule immunitarie: se il corpo è esposto regolarmente ai pollini, vengono richiamate altre cellule del sistema immunitario, come eosinofili e neutrofili, che contribuiscono a intensificare ulteriormente la risposta infiammatoria.

  • Infiammazione cronica: in caso di contatto ripetuto con i pollini, può svilupparsi un’infiammazione cronica. Questo può provocare un'irritazione persistente o addirittura danni permanenti alle mucose.

Lo sviluppo della reazione allergica ai pollini – il sistema immunitario

 

Cosa fare in caso di allergia al polline?

1. Misure preventive

  • Evitare il contatto con i pollini: in casa è possibile ridurre l’esposizione mantenendo porte e finestre chiuse il più possibile.

  • Filtri antipolline: soprattutto in estate, quando tenere le finestre chiuse non è sempre possibile, si possono installare filtri antipolline sugli infissi. Esistono inoltre purificatori d’aria in grado di mantenere bassa la concentrazione di pollini negli ambienti interni.

  • Lavare abiti e capelli: dopo essere stati all’aperto, è consigliabile fare una doccia, o almeno lavare i capelli, per eliminare i pollini che si sono depositati sul corpo.

  • Controllare quotidianamente le previsioni polliniche: informatevi sul livello di polline nell’aria e pianificate le attività all’aperto di conseguenza.

  • Occhiali e cappelli: anche se non completamente efficaci, occhiali e cappelli possono offrire una certa protezione riducendo il contatto del polline con gli occhi.

 

2. Trattamento farmacologico

  • Antistaminici: gli antistaminici sono farmaci molto efficaci per alleviare i sintomi della febbre da fieno, ma possono provocare effetti collaterali significativi, in particolare una forte sonnolenza. A seconda del principio attivo, questi effetti possono essere talmente intensi da sconsigliare la guida di veicoli.

  • Corticosteroidi: questi farmaci appartenenti alla classe degli ormoni steroidei sono spesso somministrati sotto forma di spray nasali. Possono dare sollievo da sintomi come gonfiore delle mucose, starnuti e prurito. Tuttavia, possono anche seccare le mucose, causando epistassi (sangue dal naso) e formazione di croste.

  • Stabilizzatori dei mastociti: come gli antistaminici, anche questi farmaci inibiscono il rilascio di istamina e di altri mediatori infiammatori dalle cellule mastocitarie.

  • Antagonisti dei recettori dei leucotrieni: questi farmaci bloccano l’azione dei leucotrieni – sostanze infiammatorie rilasciate durante una reazione allergica – contribuendo così a ridurre sintomi come infiammazione, congestione nasale e broncospasmo. Vengono utilizzati soprattutto nei pazienti con rinite allergica associata ad asma.

  • Decongestionanti: questi farmaci hanno un effetto sgonfiante sulle mucose e vengono solitamente somministrati sotto forma di spray nasale. Anche se offrono un rapido sollievo, è importante utilizzarli solo per pochi giorni consecutivi, poiché un uso prolungato può causare dipendenza e peggiorare la congestione (effetto "rimbalzo").

 

3. Terapie alternative e innovative

  • Agopuntura: l’agopuntura, nota per i suoi molteplici utilizzi, viene impiegata anche nel trattamento di allergie come la rinite allergica. Studi hanno dimostrato che i pazienti sottoposti a tre sedute settimanali per un periodo di quattro settimane hanno registrato un miglioramento significativo dei sintomi rispetto a coloro che non hanno ricevuto alcun trattamento con agopuntura.5

  • Modifiche nell’alimentazione: esistono in effetti alcuni alimenti che contengono sostanze potenzialmente utili nel contrastare i sintomi della febbre da fieno o almeno in teoria. Ad esempio, il pesce è ricco di acidi grassi omega-3, noti per la loro capacità di ridurre i processi infiammatori scatenati dalle allergie. Il tè verde, la cipolla e l’aglio contengono invece quercetina, una sostanza che può inibire il rilascio di istamina. Tuttavia, gli effetti reali sono probabilmente limitati.

  • Considerazione del ruolo del microbiota intestinale: la composizione batterica del nostro intestino svolge un ruolo cruciale per il sistema immunitario. Questo vale sia per le infezioni sia per le reazioni allergiche, che rappresentano semplicemente un errore di valutazione da parte delle difese immunitarie. I meccanismi alla base di questo legame verranno approfonditi nella sezione successiva.

 

Il ruolo della desensibilizzazione nel trattamento delle allergie

Soprattutto quando la presenza di pollini rappresenta per i soggetti allergici un tale peso da limitarli sensibilmente nella vita quotidiana, e gli antistaminici non costituiscono una soluzione a causa dei loro effetti collaterali, può valere la pena considerare una desensibilizzazione (nota anche come iposensibilizzazione). A differenza degli approcci che mirano solo ad alleviare i sintomi acuti, questa terapia è concepita per ottenere un effetto duraturo nel tempo. La sua applicazione non si limita alla febbre da fieno, ma è indicata anche per allergie al veleno di insetti o a determinati alimenti.

Nel corso della terapia, il sistema immunitario viene abituato gradualmente all’allergene, iniziando con dosi inizialmente molto basse che vengono aumentate nel tempo. L’obiettivo è ridurre progressivamente la sensibilità dell’organismo e favorire lo sviluppo di una tolleranza.

Esistono due principali forme di desensibilizzazione. Con l’immunoterapia sottocutanea, l’allergene viene iniettato a intervalli regolari sotto la pelle. L’alternativa è rappresentata dall’immunoterapia sublinguale, in cui l’allergene viene somministrato in gocce o compresse da sciogliere sotto la lingua.

È importante sottolineare che l’immunoterapia sottocutanea deve sempre essere eseguita in ambienti medici dotati delle necessarie condizioni di rianimazione, poiché, in alcuni casi, possono verificarsi reazioni allergiche gravi e impreviste.

Tuttavia, una desensibilizzazione non porta risultati dall’oggi al domani e può richiedere fino a cinque anni di trattamento, con risultati non sempre garantiti, soprattutto se nel corso del tempo viene meno la costanza. In alcuni pazienti, i sintomi tendono a ricomparire dopo la fine della terapia.

Inoltre, soprattutto nel caso dell’immunoterapia sottocutanea, non bisogna sottovalutare l’impegno organizzativo e logistico, poiché sono necessari appuntamenti medici ogni una o due settimane.


Il ruolo dell'iposensibilizzazione nelle allergie

 

Quale ruolo riveste l’intestino nelle allergie?

Un ambito ancora relativamente nuovo, ma già molto promettente nel trattamento delle allergie, è rappresentato dal microbiota intestinale, ovvero l’ecosistema di miliardi di batteri e altri microrganismi che vivono nel nostro intestino. Questi microrganismi non sono solo estremamente numerosi, ma anche incredibilmente diversificati. Le ricerche attuali stimano la presenza di oltre 100 generi differenti.

Numerosi studi hanno dimostrato che questi piccoli “aiutanti” contribuiscono in modo fondamentale al nostro benessere – o, al contrario, possono essere all’origine di vari disturbi quando la loro varietà e/o quantità si riduce per motivi diversi, come un’alimentazione non equilibrata o un trattamento antibiotico. Questa condizione viene definita dagli esperti disbiosi.

A causa dell’elevata complessità di questo ecosistema, la scienza sta ancora solo sfiorando la superficie della conoscenza, ma già oggi numerosi studi dimostrano che uno stato di disbiosi è associato a una vasta gamma di disturbi della salute: problemi di peso o della pelle, stanchezza e affaticamento cronici inspiegabili, e, naturalmente, allergie.

Ma cosa c’entrano le allergie con l’intestino? Un’allergia, com’è noto, non è altro che un errore di interpretazione da parte del sistema immunitario nei confronti di sostanze in realtà innocue presenti nel nostro ambiente naturale. Oggi sappiamo che circa il 70% delle cellule immunitarie si trova nell’intestino, e che qui avviene circa l’80% delle risposte immunitarie. Ed è proprio questo il legame fondamentale tra il microbiota e la probabilità di sviluppare un’allergia come la febbre da fieno.

Tra queste cellule immunitarie figurano anche le cellule T regolatorie, prodotte in gran parte proprio nell’intestino. Se la diversità e l’abbondanza dei batteri intestinali risultano compromesse, l’organismo non è più in grado di produrre un numero sufficiente di cellule T regolatorie, il che può portare, di conseguenza, a una reazione immunitaria eccessiva, ovvero a un’allergia.

Questo legame, molto complesso nei dettagli, è stato studiato in modo approfondito da ricercatori dell’Università di Chicago in una ricerca molto spesso citata condotta su topi. In questo studio, l’intestino di topi privi di germi, quindi senza microbiota e senza allergie, è stato colonizzato intenzionalmente con il microbiota proveniente da persone allergiche.

Dopo questo trapianto di microbiota, anche i topi precedentemente privi di germi hanno iniziato a reagire in modo allergico alle stesse sostanze estranee. È stato quindi individuato un chiaro legame tra la composizione del microbiota e la reazione allergica associata. Inoltre, i ricercatori hanno osservato in questi topi un livello ridotto delle cosiddette cellule T regolatorie.

Nel secondo passaggio, gli scienziati hanno voluto verificare se questo meccanismo funzionasse anche al contrario. Hanno quindi somministrato ai topi ora allergici il microbiota di persone sane, non allergiche. Il risultato ha confermato la loro ipotesi: i topi non hanno più mostrato reazioni allergiche: la predisposizione all’allergia era scomparsa.6,7

Trasferimento del microbioma in uno studio sui topi

La loro conclusione: l’intestino, e in particolare lo stato del microbiota che vi risiede, può svolgere un ruolo fondamentale nel complesso processo di sviluppo e ricomparsa delle allergie. Secondo i ricercatori, è essenziale che l’organismo ospiti una grande quantità e varietà di batteri intestinali, affinché il sistema immunitario possa funzionare in modo equilibrato.

 

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La febbre da fieno, nota anche come rinite allergica, è una reazione allergica al polline che provoca sintomi come starnuti, naso chiuso e occhi che lacrimano. Le cause sono molteplici e comprendono sia una predisposizione genetica che fattori ambientali.

Misure preventive, come evitare le fonti di polline e utilizzare filtri per l’aria, possono offrire un certo sollievo, ma spesso si rendono necessari trattamenti farmacologici o alternativi: ad esempio, antistaminici, spray nasali, agopuntura o modifiche dell’alimentazione. Sul lungo termine, la desensibilizzazione può contribuire a ridurre la sensibilità del sistema immunitario.

Un approccio innovativo e promettente pone inoltre al centro dell’attenzione il ruolo dell’intestino e del microbiota intestinale, poiché quest’ultimo è in stretta relazione con il sistema immunitario.

Domande frequenti

Come si possono alleviare i sintomi della febbre da fieno?

I sintomi della febbre da fieno possono essere alleviati attraverso l’assunzione di antistaminici, l’uso di spray nasali, l’evitamento del contatto con il polline e uno stile di vita sano. Tuttavia, molti di questi rimedi possono comportare effetti collaterali, come sonnolenza o potenziale dipendenza, motivo per cui è consigliabile ricorrervi con moderazione e sotto controllo medico.

Come si possono proteggere le vie respiratorie durante la stagione del polline?

Durante il periodo del volo del polline, esistono diverse misure per proteggere le vie respiratorie. Nei giorni con alta concentrazione di polline è consigliabile evitare di trascorrere troppo tempo all’aperto, tenere porte e finestre chiuse e indossare mascherine antipolline o occhiali da sole per ridurre il contatto diretto con gli allergeni. Dopo essere stati all’esterno, è importante cambiare i vestiti e fare una doccia, così da eliminare il polline depositato su pelle e capelli. Inoltre, l’utilizzo di purificatori d’aria negli ambienti interni aiuta a filtrare il polline e altri agenti inquinanti, migliorando la qualità dell’aria.

Cos’è un’allergia crociata?

Un’allergia crociata si verifica quando il sistema immunitario di una persona allergica a una determinata sostanza (ad esempio il polline) reagisce anche a sostanze simili presenti in alimenti o in altri elementi naturali. Questo accade perché alcune proteine contenute in polline, frutta, verdura o spezie sono strutturalmente simili tra loro, e quindi vengono riconosciute dall’organismo come lo stesso allergene.

Come va trattata la febbre da fieno?

La febbre da fieno può essere trattata con farmaci come antistaminici e corticosteroidi, con l’immunoterapia e attraverso l’evitamento degli allergeni. Inoltre, i ricercatori vedono un grande potenziale in un approccio basato sul microbiota.
Autor des Ratgeber-Artikels zur Darmgesundheit und Ernährung – Fachkundige Tipps für eine gesunde Darm-Ernährung
Autore di questo articolo:

Anja Müller-Lehmbach

Scopri di più

Fonti:

[1] Bønnelykke K., Sparks R., et al. (2015): Genetics of allergy and allergic sensitization: common variants, rare mutations. Curr Opin Immunol. 2015 Oct;36:115-26. doi: 10.1016/j.coi.2015.08.002.
[2] Standl M.: Geschlechterforschung bei allergischen Erkrankungen. Allergie Informationsdienst, Helmholtz Munich. https://www.allergieinformationsdienst.de/forschung/geschlechterforschung (Zuletzt abgerufen am: 13.03.2025).
[3] Ding Y., Zhu C., et al. (2024): Breastfeeding and risk of food allergy and allergic rhinitis in offspring: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Pediatr. 2024 Aug;183(8):3433-3443. doi: 10.1007/s00431-024-05580-w.
[4] Strachan D. P. (1989). Hay fever, hygiene, and household size. BMJ (Clinical research ed.), 299(6710), 1259–1260. https://doi.org/10.1136/bmj.299.6710.1259
[5] Choi S. M., Park J. E., et al. (2013): A multicenter, randomized, controlled trial testing the effects of acupuncture on allergic rhinitis. Allergy. 2013 Mar;68(3):365-74. doi: 10.1111/all.12053.
[6] Ivory K., Wilson A. M., et al. (2013): Oral delivery of a probiotic induced changes at the nasal mucosa of seasonal allergic rhinitis subjects after local allergen challenge: a randomised clinical trial. PLoS One. 2013 Nov 15;8(11):e78650. doi: 10.1371/journal.pone.0078650.
[7] Nembrini C., Singh A., et al. (2015): Oral administration of Lactobacillus paracasei NCC 2461 for the modulation of grass pollen allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled study during the pollen season. Clin Transl Allergy. 2015 Dec 9;5:41. doi: 10.1186/s13601-015-0085-4.

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